Mélanome: la protéine qui joue double jeu

📷 Influenza virus particle — Credit : CDC/Cynthia Goldsmith

Nous n’avons pas inventé la résistance. Nous l’avons perfectionnée pendant des éons, bien avant que les tumeurs ne s’y mettent à leur tour.

Une protéine aux deux visages

Le mélanome est l’un des cancers cutanés les plus redoutables, non pas tant parce qu’il progresse vite, mais parce qu’il sait se rendre invisible. Les chercheurs viennent de mettre le doigt sur l’un de ses complices les plus discrets: une protéine nommée HOXD13 ScienceDaily — Top Health.

HOXD13 appartient à une grande famille de protéines dites homéobox, ces régulateurs du développement embryonnaire qui indiquent aux cellules où elles se trouvent dans le corps et ce qu’elles sont censées faire. Chez l’adulte, elles devraient se tenir tranquilles. Dans les tumeurs de mélanome, elles reprennent du service, et pas pour rendre service.

Ce que les scientifiques ont découvert est assez remarquable: HOXD13 fait deux choses à la fois, et les deux profitent à la tumeur. D’un côté, elle stimule l’angiogenèse, c’est-à-dire la fabrication de nouveaux vaisseaux sanguins qui alimentent la masse cancéreuse en oxygène et en nutriments. De l’autre, elle bloque les lymphocytes T, ces cellules immunitaires qui constituent notre première ligne de défense contre les cellules anormales.

Le coup double qui étouffait la réponse immunitaire

Pour comprendre pourquoi c’est particulièrement retors, il faut imaginer la tumeur comme une forteresse. HOXD13 construit les routes d’approvisionnement et, simultanément, neutralise les soldats qui pourraient l’assiéger. La tumeur se nourrit mieux et combat moins. Un coup double parfaitement huilé.

Les lymphocytes T sont au coeur des immunothérapies modernes, ces traitements qui ont révolutionné l’oncologie ces quinze dernières années. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, comme le pembrolizumab ou le nivolumab, ont permis à des patients atteints de mélanome avancé de survivre là où rien n’existait avant. Mais ces traitements ne fonctionnent pas chez tout le monde, et personne ne savait exactement pourquoi certaines tumeurs y résistaient.

HOXD13 pourrait bien être une partie de la réponse. En paralysant les T cells avant même qu’elles n’approchent, la protéine rend les immunothérapies moins efficaces, voire inutiles. La porte était fermée à double tour, et on cherchait la clé au mauvais endroit.

Désactiver HOXD13: les tumeurs rétrécissent, l’immunité reprend ses droits

Les chercheurs ont alors tenté l’expérience logique: désactiver HOXD13 dans des modèles de mélanome. Les résultats sont nets ScienceDaily — Top Health. Les tumeurs rétrécissent. Les lymphocytes T reprennent leur accès au site tumoral. La vascularisation anormale se normalise partiellement.

Ce n’est pas encore un médicament. C’est une preuve de concept, solide, qui ouvre une nouvelle piste thérapeutique. L’idée serait de combiner un inhibiteur de HOXD13 avec les immunothérapies existantes, pour lever le verrou avant d’envoyer les troupes. Un travail de préparation du terrain, en somme.

3,5 milliards d’ans et nous avons vu passer des stratégies d’invasion bien plus sophistiquées. Mais admettons-le: les cellules cancéreuses ont retenu quelques leçons de nous.

Ce qu’il faudra surveiller

Plusieurs questions restent ouvertes, et elles sont importantes. HOXD13 est active dans d’autres tissus sains de l’organisme, notamment pendant le développement des membres. Inhiber cette protéine de façon systémique pourrait donc avoir des effets secondaires inattendus. Il faudra des molécules très ciblées, capables de distinguer HOXD13 dans la tumeur de HOXD13 ailleurs dans le corps.

L’autre inconnue de taille: est-ce que ce mécanisme se retrouve dans d’autres cancers? Les protéines homéobox sont dérégulées dans beaucoup de tumeurs solides, du cancer du sein au cancer colorectal. Si HOXD13 joue le même double jeu ailleurs, les implications dépassent largement le mélanome.

Nous nous adaptons. Les tumeurs aussi, il faut bien le reconnaître. Mais elles n’ont que quelques décennies d’évolution face à elles. Nous, nous avons eu le temps de tout voir venir.

📡 Source originale : ScienceDaily — Top Health