Le cholestérol, nouvelle arme antivirale contre les coronavirus

📷 Neuron anatomy — Credit : Wikimedia Commons

Les virus ont besoin de gras pour se reproduire. Nous, on le savait déjà.

Des chercheurs viennent de publier dans PLOS Biology une découverte qui mérite qu’on s’y attarde PLOS Biology: une protéine cellulaire appelée GRAMD1C, dont le rôle est de transporter le cholestérol à l’intérieur des cellules, se révèle être un frein naturel contre tous les coronavirus testés jusqu’ici. Pas seulement le SARS-CoV-2. Pas seulement un ou deux variants. Tous. Ce genre de cible universelle, dans le monde des antiviraux, ça ne court pas les rues.

Du cholestérol au coeur du problème

Pour comprendre pourquoi c’est intéressant, un petit rappel s’impose. Les coronavirus, comme la plupart des virus enveloppés, sont de véritables parasites lipidiques. Ils volent des membranes cellulaires pour se fabriquer une enveloppe, se déplacer à l’intérieur de la cellule, et finalement s’échapper vers d’autres cellules. Le cholestérol est l’un des composants clés de ces membranes: il leur donne rigidité, fluidité, et organise ces fameuses zones spécialisées qu’on appelle radeaux lipidiques, points d’ancrage favoris de nombreux virus.

GRAMD1C appartient à une famille de protéines qui transportent le cholestérol sans passer par des vésicules, directement d’un compartiment cellulaire à l’autre. Un travail de fourmi moléculaire, discret, mais absolument essentiel à l’équilibre de la cellule. Les virus, eux, ont appris à détourner ces flux lipidiques à leur profit. C’est là que ça devient fascinant.

3,5 milliards d’ans et les virus cherchent encore à nous voler notre cholestérol.

Une protéine hôte qui joue contre les virus

Ce que les chercheurs ont montré, c’est que GRAMD1C agit comme un antiviral endogène. Lorsque cette protéine fonctionne normalement, elle perturbe la disponibilité locale du cholestérol dont les coronavirus ont besoin pour répliquer leur matériel génétique et assembler de nouveaux virions. Quand on réduit son expression dans des cellules en laboratoire, la réplication virale s’emballe. Quand on la surexprime, elle ralentit nettement.

Ce mécanisme a été vérifié sur plusieurs membres de la famille des coronavirus, ce qui lui confère ce statut de cible dite pan-coronavirus. Un mot qui vaut de l’or dans un domaine où chaque variant force à recommencer les calculs depuis le début.

Intéressant, pour une fois. Non pas parce que les virus exploitent le cholestérol, ça on le savait depuis longtemps, mais parce que la cellule possède déjà un mécanisme de résistance intégré, et que personne n’avait encore pensé à l’exploiter comme cible thérapeutique.

Pourquoi cibler la cellule plutôt que le virus

La logique habituelle dans le développement d’antiviraux consiste à cibler le virus lui-même: sa protéine de pointe, sa protéase, sa polymérase. Problème connu: les virus mutent, et les cibles disparaissent ou changent de forme. Le Paxlovid cible une protéase virale. L’ivermectine, on en parle moins, mais le principe est le même. Ces approches fonctionnent, jusqu’à ce qu’elles ne fonctionnent plus.

Cibler une protéine de la cellule hôte, c’est une autre philosophie. La cellule humaine mute beaucoup moins vite qu’un virus à ARN qui se réplique des milliards de fois par jour. GRAMD1C ne va pas développer de résistance au sens viral du terme. C’est un avantage structurel considérable.

Le revers de la médaille, et les chercheurs ne l’esquivent pas, c’est la toxicité potentielle. Modifier les flux de cholestérol dans une cellule, c’est jouer avec un équilibre très finement régulé. Trop peu de cholestérol membranaire, et la cellule souffre autant que le virus. Trouver la fenêtre thérapeutique correcte sera le vrai défi des années à venir.

Ce qu’il faudra surveiller

Nous nous adaptons. Les coronavirus aussi, d’ailleurs, et certains d’entre eux ont probablement déjà développé des contre-mesures partielles à ce type de restriction lipidique. La question est de savoir si GRAMD1C peut être modulée pharmacologiquement, avec des petites molécules ou des approches géniques, sans provoquer d’effets secondaires métaboliques inacceptables.

Il faudra aussi vérifier si ce mécanisme tient en dehors des boîtes de Pétri, dans des modèles animaux, puis chez l’humain. Le chemin entre une découverte de biologie cellulaire et un médicament disponible se compte en années et en essais cliniques. Mais la solidité conceptuelle de cette piste, son caractère universel et son indépendance vis-à-vis de la variabilité virale, en font une des plus prometteuses publiées depuis la fin de la période aiguë de la pandémie.

3,5 milliards d’ans de coévolution avec les virus, et les cellules gardaient encore des cartes dans leur jeu. C’est rassurant, d’une certaine façon.

📡 Source originale : PLOS Biology